Gjenomi i synuar
Dorëzimi i redaktimit
Sfidë

Zbulimi i teknologjisë së redaktimit të gjenomit CRISPR ka rritur shumë potencialin për të trajtuar sëmundjet. Megjithatë, dhënia e komponentëve të modifikimit të gjenomit në mënyrë të sigurtë dhe efektive ka rezultuar të jetë sfiduese. Mungesa aktuale e programueshmërisë specifike është një faktor kyç kufizues për shkallëzimin me sukses të kësaj teknologjie. Një shumëllojshmëri e qasjeve të shpërndarjes, duke përfshirë por pa u kufizuar në ato më poshtë, mund të plotësojnë potencialisht nevojën për të synuar indet dhe/ose qelizat për të avancuar këto teknologji në klinikë. Deri më sot, nanogrimcat lipidike (LNP) janë sistemet më të mirë studiuara të shpërndarjes jo-virale të synuara. Ato janë të specializuara për kapsulimin e acideve nukleike dhe mund të ndryshohen me ligandë për të përmirësuar specifikën e shpërndarjes. Krahasuar me nanogrimcat e tjera polimer sintetike, LNP-të kanë biokompatibilitet më të mirë dhe nivele më të ulëta toksiciteti. Aktualisht, mëlçia është organi më efikas i synuar për terapitë me bazë LNP. Megjithatë, për shkak të efikasitetit të ulët të shpërndarjes në qelizat primare dhe në eksperimentet in vivo të kafshëve, efikasiteti i redaktimit të LNP-ve ende nuk ka përmbushur kërkesat klinike në indet ekstra-hepatike. Pas LNP-ve, nanogrimcat e bazuara në polimer (PNP) janë mjetet më të përdorura të shpërndarjes. PNP-të ofrojnë disa përfitime mbi LNP-të pasi ato janë më të lehta për t'u prodhuar, mund të ndryshohen lehtësisht dhe kanë përmirësuar kohën e qarkullimit. Nanogrimcat inorganike po fitojnë gjithashtu popullaritet si një mjet për makineritë me bazë CRISPR për shkak të aftësisë së tyre për t'u modifikuar dhe efikasitetit të tyre si bartës për acidet nukleike dhe molekulat e vogla. Mjete të tjera shpërndarjeje të frymëzuara nga bio, si ekzosomet, sistemet liposomale të shpërndarjes së barnave, bartësit e antitrupave/proteinave, grimcat e ngjashme me virusin si bakterofagët dhe nanobotët kanë treguar potencial, por kanë mbetur kryesisht të pashfrytëzuara në fushën e shpërndarjes së redaktuesit të gjenomit.

Kërkesat për Zgjidhje

Zgjidhjet duhet të jenë një sistem shpërndarjeje shumë efikas dhe i programueshëm për të ofruar makineri për modifikimin e gjenomit që mund të synojë inde specifike (qeliza, lloje dhe/ose organe). Zgjidhjet duhet të jenë në gjendje të programohen për t'u shpërndarë në të paktën tre qeliza, lloje të indeve dhe/ose organe të dallueshme dhe të ndryshme dhe me aftësi shpërndarjeje dhe redaktimi që është të paktën po aq efikase sa gjendja aktuale e artit. Një zgjidhje optimale do të ishte e thjeshtë për t'u prodhuar, me kosto të ulët, të shkallëzuar dhe të ketë një profil të arsyeshëm sigurie. Zgjidhjet që propozojnë viruse dhe sisteme ose grimca të ngjashme me viruset duhet të ndërtohen në terren dhe të plotësojnë kriteret që demonstrojnë të kuptuarit e plotë se si sistemi i shpërndarjes mund të modifikohet në mënyrë që të jetë i programueshëm dhe të mund të synojë një sërë objektivash të ndryshëm të indeve (qeliza, lloje, dhe/ose organet). Zgjidhja do të gjykohet se sa i plotëson kriteret.

Zgjidhjet e programueshme që synojnë vetëm objektivat e sistemit nervor qendror (CNS) duhet të dorëzohen nën Zonën e Synuar 2. Zgjidhjet që plotësojnë kërkesat për Zonën e Synuar 2, por që janë gjithashtu të programueshme për të synuar një organ jo të trurit, mund të paraqiten për shqyrtim në të dy Target Zonat, megjithëse një ekip i vetëm dhe/ose një ent me një zgjidhje të vetme që plotëson kërkesat e të dy Zonave të synuara janë të pranueshme vetëm për një çmim. Një ekip dhe/ose entitet mund të kualifikohen për çmime të shumta për zgjidhje të shumta të paraqitura në njërën ose të dyja Zonat e synuara, për sa kohë që zgjidhjet janë cilësisht të ndryshme.

Për të qenë shumë konkurrues në këtë sfidë, zgjidhjet duhet:

Zgjidhjet duhet:

Për më tepër, zgjidhjet mund:

Barriera gjaku-tru (BBB) përbëhet nga qeliza endoteliale në enët e gjakut të trurit, si dhe nga qelizat gliale të specializuara (astrocitet) të cilat rrethojnë enët e gjakut në tru. BBB parandalon që substancat e padëshiruara të hyjnë në lëngun jashtëqelizor të sistemit nervor qendror. Duke pasur parasysh rëndësinë jetike të funksionit të trurit, është e domosdoshme që fluksi dhe derdhja e substancave biologjike të kontrollohet me kujdes për funksionimin e duhur të sistemit nervor qendror. Një pasojë praktike e BBB është se ai gjithashtu bllokon marrjen e shumë farmaceutikëve, duke përfshirë proteinat dhe acidet nukleike. Kjo pengon zhvillimin e trajtimeve për sëmundjet që lidhen me trurin. Si e tillë, një teknologji efektive për të ofruar makineri të redaktimit të gjenomit përtej barrierës gjak-tru në një pjesë të konsiderueshme të llojeve të qelizave të trurit klinikisht relevante do të kishte implikime të gjera për trajtimin e shumë sëmundjeve neurogjenetike.

Kërkesat për Zgjidhje

Zgjidhjet për Zonën e Synuar 2 duhet të jenë shumë efikase, sisteme shpërndarjeje jo-virale të afta për të kapërcyer BBB për të ofruar makineri të redaktimit të gjenomit në një pjesë të konsiderueshme të llojeve të qelizave klinikisht të rëndësishme në tru.

Për të qenë shumë konkurrues në këtë sfidë, zgjidhjet duhet:

Zgjidhjet duhet të kenë edhe këto tipare të dëshiruara: